ADAPTACIÓN AL EMBARAZO Y SU METABOLISMO NORMAL

RESUMEN Y TRADUCCIÓN DEL ARTÍCULO: “ADAPTACIÓN AL EMBARAZO Y SU METABOLISMO NORMAL”. Jaime Barrios Nassi Md Esp

Ginecoobstetricia y Epidemiología.

Articulo original escrito por FRANCESCA PARISI, ALICE ZAVATTA, ROBERTA MILAZZO e IRENE CETIN en el libro “New Technologies in Perinatal Medicine 2020”

INTRODUCCIÓN

Durante el embarazo, se producen varios cambios anatómicos y fisiológicos maternos para garantizar el desarrollo adecuado del feto y preparar a la madre para el parto. Estos incluyen cambios cardiovasculares, renales, hematológicos, respiratorios y metabólicos que buscan un mayor suministro de oxígeno y nutrientes a la unidad fetoplacentaria y una mayor protección contra el sangrado propio del  posparto. 

En las últimas décadas se ha demostrado que también  el período de desarrollo intrauterino influye en la vida adulta, principalmente a través de modificaciones epigenéticas que afectan el fenotipo postnatal de los bebés. 

Este concepto establece un nuevo papel a la atención obstétrica, indicando que es útil  para mejorar el estado de salud y disminuir el riesgo de enfermedades crónicas de las generaciones futuras. 

La mala adaptación materna al embarazo puede conducir a trastornos a corto plazo en el desarrollo intrauterino, como un crecimiento fetal anormal, bajo peso al nacer y desarrollo morfológico alterado, y problemas a largo plazo como aumentar el riesgo de enfermedades crónicas. 

PERÍODO PERICONCEPCIONAL

Poco a poco la priorización de la atención, que antes se daba en sólo el trabajo de parto , luego al tercer y último trimestre del embarazo, ha pasado en la actualidad a priorizar la atención en el primer trimestre del embarazo (inversión de la pirámide de atención), y más aún a la etapa preconcepcional, este enfoque que  se centra al primer trimestre y al tiempo alrededor de la concepción, se conoce como "período periconcepcional", todas las actividades que garanticen la detección temprana, todas las medidas que mejoren el diagnóstico y modifiquen para bien el transcurso del embarazo, evitaran los resultados adversos a largo plazo, cómo están demostrando los estudios que se  prolongan a través de la niñez e inclusive de la vida adulta. 

El período periconcepcional representa una ventana de tiempo fundamental desde un punto de vista biológico, comenzando con la maduración de los gametos, pasando por los eventos de fertilización e implantación, y terminando con el desarrollo de las estructuras embrionarias y las primeras etapas de la placentación. Siendo crucial para una adaptación normal al embarazo. Cualquier desviación patológica en este intervalo de tiempo puede conducir a enfermedades en la segunda mitad del embarazo y a cambios definitivos en el fenotipo del adulto. 

Aunque la morbilidad y mortalidad perinatal y el riesgo de enfermedades no transmisibles se relacionan principalmente con complicaciones diagnosticadas durante la segunda parte del embarazo (trastornos hipertensivos, restricción del crecimiento intrauterino, parto prematuro), también es evidente que estas afecciones realmente se originan durante las primeras etapa del embarazo e incluso antes, indicando la importancia implícita del desarrollo de gametos, placenta y embriones.

ADAPTACIONES INMUNES Y CARDIOVASCULARES

Las adaptaciones inmunes y cardiovasculares de la madre, incluida la decidualización temprana del endometrio, la posterior implantación e invasión del trofoblasto y la transformación de la circulación uterina en vasos de baja resistencia, son todos eventos periconcepcionales necesarios para el desarrollo placentario exitoso, con efectos a corto y largo plazo durante y después de  la segunda mitad del embarazo. 

Todos estos procesos están orquestados por varias moléculas y proteasas placentarias, incluidos los factores de crecimiento endotelial y placentario (factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF], factor de crecimiento placentario [PlGF]) y mediadores vasoactivos (p. Ej., Óxido nítrico, factor de crecimiento transformante [TGF] ] -ß y prostaciclina endotelial). Junto con la disminución de la reactividad vascular sistémica a la angiotensina II y la noradrenalina, estos eventos locales tempranos junto con la liberación sistémica de mediadores placentarios conducen a la vasodilatación periférica y la caída de las resistencias vasculares sistémicas, llevando a que la presión sistólica y diastólica disminuya a su nivel más bajo entre las 24–26 semanas. 

La expansión del volumen sanguíneo, que comienza alrededor de las 12 semanas de gestación, representa un cambio cardinal para apoyar las crecientes solicitudes metabólicas de la unidad fetoplacentaria y proteger a la madre contra la hipotensión y la pérdida de sangre posparto.Esta expansión plasmática supera el incremento de los componentes celulares, con la consiguiente hemodilución y anemia gestacional fisiológica, perfusión uteroplacentaria adecuada y conduciendo a un menor trabajo cardíaco. 

Esta hipervolemia es el resultado de diferentes mecanismos mediados por la estimulación estrogénica, incluida la activación del eje renina-angiotensina, niveles más altos de aldosterona y reducción del péptido natriurético auricular. 

Se sabe que la expansión del volumen plasmático es menor en embarazos complicados por hipertensión, preeclampsia y restricción del crecimiento fetal, aunque no está claro si estas mujeres ya tienen un volumen menor antes del embarazo o si esto es consecuencia de una mala adaptación hemodinámica.

Por otro lado, la disminución de las resistencia vascular periférica aumenta la frecuencia cardíaca, por activación del sistema nervioso simpático. 

La elevación del gasto cardíaco del embarazo es causado por el incremento de precarga (expansión del volumen sanguíneo), la reducción de la poscarga (caída de las resistencias vasculares periféricas) y el aumento de la frecuencia cardíaca materna. 

La fracción de eyección permanece constante, lo que representa un marcador confiable de la función ventricular izquierda.

Los embarazos complicados por trastornos hipertensivos y la restricción del crecimiento fetal generalmente muestran una adaptación hemodinámica disfuncional: bajo gasto cardíaco y alta resistencia vascular total. Además, el aumento de la poscarga de condiciones hipertensivas conduce a una remodelación ventricular izquierda compensatoria, necesaria para reducir el estrés de la pared y equilibrar la demanda y el suministro de oxígeno al miocardio. 

Es claro que si el primer paso periconcepcional de la invasión adecuada del trofoblasto y la remodelación de la arteria espiral no logra construir una circulación placentaria adecuada, la placenta isquémica resultante y el estrés oxidativo local conducen a un endotelio sistémico disfuncional, mayor liberación de factores antiangiogénicos (sFlt-1, endoglina) y citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral [TNF] -α), que finalmente provocan inadaptación cardiovascular, trastornos hipertensivos y restricción del crecimiento fetal manifestados en la segunda mitad del embarazo.

CAMBIOS METABÓLICOS 

El período periconcepcional representa el punto de partida de todas las adaptaciones metabólicas que conducen al desarrollo placentario adecuado para la entrega adecuada de nutrientes y el crecimiento fetal normal prenatal. La primera mitad del embarazo se caracteriza fisiológicamente por procesos anabólicos destinados a almacenar energía en el tejido adiposo materno. En este período y bajo el efecto directo de las hormonas relacionadas con el embarazo que aumentan tanto la liberación de insulina como la sensibilidad celular a esta (estrógenos, progesterona,el lactógeno placentario y la hormona del crecimiento), también hace que se aumente progresivamente la  sensación hambre y procesos lipogénicos. 

En cambio la segunda mitad del embarazo se vuelve un estado catabólico esencial para aumentar la entrega de nutrientes al feto en crecimiento. En este contexto, la resistencia a la insulina materna representa el mecanismo fisiológico clave que conduce a la producción incrementada de glucosa endógena, a la actividad lipolítica, y finalmente al aumento de la entrega de glucosa materna y ácido graso libre (FFA) a la unidad fetoplacentaria.

Los trastornos en las adaptaciones metabólicas pueden conducir a resistencia patológica a la insulina, hiperglucemia crónica e hiperinsulinemia que caracterizan la diabetes mellitus gestacional (DMG). 

Como síndrome multifactorial, la DMG se caracteriza por una disfunción de las células ß que produce una producción excesiva de insulina y resistencia periférica a la insulina, lo que conduce a una reducción de la captación de glucosa, la diferenciación de adipocitos y la expresión génica de los reguladores de señalización de insulina.

El tejido adiposo materno, como órgano endocrino junto con la placenta, representa el principal mediador de las adaptaciones metabólicas anormales tempranas, con efectos sobre las vías metabólicas, vasculares e inflamatorias que eventualmente configuran varios resultados obstétricos adversos en el contexto de la obesidad materna, incluida la DMG y trastornos hipertensivos. 

En las embarazadas obesas, se incrementan los cambios en el perfil de los lípidos maternos, aumentan los triglicéridos y disminuyen las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad, y se estimula la expresión placentaria de proteínas de unión a ácidos grasos, esto conducirá a una mayor entrega de nutrientes al feto con el sobrecrecimiento prenatal resultante. Además, se interrumpe la biomagnificación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, lo que conduce a una menor disponibilidad de ácido araquidónico y DHA ( ácido docosahexaenoico) para el feto,  este último por ejemplo es un ácido graso altamente insaturado (posee 6 dobles enlaces) y que pertenece a la serie o familia de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 de cadena muy larga (superiores a 18 carbonos), las funciones biológicas y los requerimientos nutricionales de este ácido graso han llamado poderosamente la atención en los últimos años, debido al particular rol que tiene el DHA en el desarrollo y función del sistema nervioso y en el órgano visual en el feto y el recién nacido. La deficiencia de DHA provoca mayor riesgo de enfermedades crónicas durante la vida posnatal.

NUTRICIÓN Y VIDA SALUDABLE

El estilo de vida materno poco saludable y los factores nutricionales deficientes se constituyen en factores de riesgo modificables que afectan las adaptaciones maternas tempranas y conducen a la placentación anormal, provocando efectos adversos del embarazo y enfermedades crónicas en la vida futura del bebé.

En este contexto, el tabaquismo materno periconcepcional se asocia significativamente con la restricción del crecimiento intrauterino y el parto prematuro, probablemente como consecuencia de la hipoxia, el estrés oxidativo excesivo y el papel pro angiogénico de la nicotina, que eventualmente altera la vasculogénesis placentaria temprana, el desarrollo velloso y función. Incluso la desnutrición materna cualitativa o cuantitativa impacta negativamente en varias vías de desarrollo embrionario y placentario.

La administración de suplementos de ácido fólico periconcepcional y la adherencia a una dieta mediterránea se han asociado con mejores índices de  Doppler uteroplacentarios durante la segunda mitad del embarazo y mejor peso placentario. Estas asociaciones se explican principalmente por la ingesta alterada de nutrientes que actúan como cofactores en el metabolismo del carbono durante el período de periconcepción. Esta vía es esencial para la biosíntesis celular y la reparación y metilación del ADN, y cualquier alteración da como resultado una abrumadora oxidación, inflamación, apoptosis y metilación produciendo una cromatina anormal. En este contexto, los primeros trastornos de un carbono, demostrados por el aumento de la homocisteína total del plasma materno y la disminución de las concentraciones de folato de glóbulos rojos y vitamina B12 en suero, se han relacionado con resultados de disminución del crecimiento embrionario y transtornos de su desarrollo morfológico, mayor incidencia de anomalías congénitas y placentación anormal, con altos índices de insuficiencia placentaria en la segunda mitad del embarazo. Todos estos eventos finalmente conducen a un mayor riesgo de trastornos hipertensivos, restricción del crecimiento intrauterino y parto prematuro, con efectos cardiovasculares y metabólicos en la vida infantil y adulta. 

Otro logro crucial de las recientes investigaciones: aunque el resultado reproductivo del período periconcepcional (p. ej., fertilidad, aborto espontáneo, malformaciones congénitas) es universalmente conocido por estar fuertemente asociado con el ambiente materno y sus hábitos (suplementos de ácido fólico, hábito de fumar, consumo de alcohol), ahora se han detectado fuertes asociaciones entre la nutrición materna, el estilo de vida y el crecimiento embrionario del primer trimestre, contradiciendo la  idea de que el desarrollo embrionario es independiente de los estímulos externos y es constante en cada mujer y en cada embarazo.

Además, el deterioro del crecimiento embrionario del primer trimestre se ha asociado con un mayor riesgo de resultados adversos del embarazo y enfermedades no transmisibles en la edad adulta, lo que subraya aún más la importancia de la atención periconcepcional y las intervenciones tempranas.

PAPEL PLACENTARIO

La placenta es un órgano único que representa un vínculo indispensable entre la madre y el feto. Todavía no se sabe cómo la placenta humana y el feto pueden conducir a la adaptación materna al embarazo. Recientemente, a la liberación de vesículas de membrana se le ha dado un papel crucial como un mediador importante de la comunicación intercelular. 

Con respecto al embarazo, varios estudios mostraron que la placenta puede liberar vesículas extracelulares en la circulación materna a las 6 semanas de gestación.  Las vesículas circulantes, clasificadas como microvesículas y exosomas, contienen moléculas de señalización (ARN y proteínas) que son representativas del origen placentario. Debido a la capacidad de transferir sus contenidos a células diana específicas, los exosomas placentarios finalmente pueden modular la función biológica del tejido diana que conduce a la adaptación materna (mala) durante el embarazo. 

En embarazos normales, exosomas embrionarios y placentarios inducen inmunotolerancia materna al mejorar la apoptosis de células T y reducir las células T efectora. Además, los exosomas liberados de los tejidos metabólicamente activos, incluida la placenta, finalmente podrían iniciar la reprogramación metabólica en el tejido objetivo final. Esto representa una plataforma potencial para modificaciones metabólicas maternas que eventualmente conducen a la enfermedad si se interrumpe (por ejemplo, diabetes mellitus gestacional).

Aunque los exosomas se producen constitutivamente a partir de células, las condiciones patológicas y el microambiente de la célula placentaria parental (por ejemplo, hipóxica o lipogénica) pueden modular la biogénesis del exosoma, el contenido de la molécula y la liberación. Además, se ha detectado una fuerte asociación entre la concentración de exosomas placentarios en la sangre materna y la incidencia de complicaciones del embarazo, como diabetes mellitus gestacional o preeclampsia. 

Como la mayoría de las complicaciones del embarazo parecen originarse desde las primeras etapas del embarazo, durante el período periconcepcional, y luego se hacen evidentes solo en la segunda mitad del embarazo, cuando generalmente no hay o hay pocas terapias, excepto el parto, hay un creciente número de estudios centrados en la investigación de marcadores tempranos de disfunción embrio-placentaria, para desarrollar estrategias de prevención exitosas. 

Las modificaciones tempranas en el perfil de biomarcadores derivados de la placenta podrían representar un instrumento útil para identificar la mala adaptación temprana en mujeres asintomáticas y pacientes con riesgo de complicaciones del embarazo.

RESUMEN

El período periconcepcional es fundamental para un embarazo saludable. Las adaptaciones maternas comienzan en la concepción y determinan los cambios que conducen al desarrollo apropiado de la placenta y a la disponibilidad de nutrientes para el feto. Cuando estos cambios son inadecuados los resultados son trastornos en el feto, el infante y el adulto.