Factores microbianos maternos que afectan al feto - Jaime Barrios

 Traducción, comentarios y resumen por Jaime Barrios Nassi del artículo tomado de Seminars in Perinatology, 2021

“Factores microbianos maternos que afectan al feto y a los hijos”. Julie Mirpuria y Josef Neub, Medicina Neonatal-Perinatal, Dallas, Texas y Gainesville,Florida, EE. UU.

 

 Palabras clave: Probióticos,  feto, microbioma materno

Resumen 

 El microbioma materno se ha convertido en un área importante de investigación.  Si bien el nacimiento es un momento crítico para la colonización inicial del recién nacido, el feto permanece en el útero rodeado de múltiples nichos colonizados únicos.  

Recientemente se ha demostrado que el microbioma materno está asociado con varias morbilidades.  Comprender los múltiples nichos bacterianos dentro de la mujer embarazada y cómo interactúan con el feto en el útero puede conducir a terapias novedosas para mejorar la salud de sus hijos.  En esta revisión, proporcionan una descripción general de la literatura disponible sobre la colonización bacteriana normal dentro de los nichos de la mujer embarazada y las asociaciones conocidas con los resultados en la descendencia, incluyendo una discusión sobre la controversia de la colonización en el útero.

 Introducción

 La madre y el feto están íntimamente unidos, el destino del feto depende por completo del suministro materno de oxigenación, nutrición, inmunidad y protección física.  

La complejidad en esta sinergia sobre todo con la interacción de la colonización bacteriana materna en la salud del feto y su desarrollo posterior, se ha venido estudiando y cada vez más resaltando su importancia.  

Las alteraciones microbianas maternas se asocian con una variedad de resultados, que incluyen parto prematuro, susceptibilidad a la sepsis y a la enterocolitis necrotizante, resultados adversos del neurodesarrollo, atopia, síndrome metabólico y obesidad. 

Los mecanismos incluyen la alteración del microbioma materno por la dieta materna, cambios en la exposición del metabolito microbiano al feto en el útero, colonización fetal diferencial en el útero y adquisición alterada del microbioma al nacer.

 

El “holobionte” del embarazo consiste en la tríada de la mujer, el feto y la microbiota.

Los holobiontes son entidades formadas por la asociación de diferentes especies que dan lugar a unidades ecológicas. El término introducido por Lynn Margulis en "Symbiogenesis and Symbioticism", ​ se utiliza comúnmente para referirse a la asociación entre un macroorganismo (animal o planta) y los microorganismos simbióticos que componen su microbiota. 

Los componentes de esta relación especial, y cómo evoluciona durante el embarazo; cómo la dieta materna y los medicamentos afectan a este holobionte con la potencial producción de alteraciones y resultados.

Si bien está claro que existen varios nichos microbianos en el cuerpo humano, se describen por su importancia los de la vagina, la cavidad oral, el utero y el intestino materno. (Tabla 1).

 

   Microbios vaginales

 Los microbios predominantes en la vagina no embarazada en la mayoría de las mujeres de ascendencia europea consisten en cuatro especies de Lactobacillus, las más comunes Lactobacillus crispatus, L. jensenii y L. gasseri, pero las mujeres afroamericanas e hispanas tienen un microbioma no tan dominante de Lactobacillus.

Durante el embarazo, la diversidad del tracto vaginal inferior disminuye.  Hacia el término, la microbiota vaginal tiende a volver a una composición anterior al embarazo.

Se sugieren que una respuesta inflamatoria que se origina en la decidua conduce a un parto prematuro.  Un concepto ampliamente aceptado es que los microbios que residen en la vagina ascienden a las membranas corio-deciduales, donde se traslocan al líquido amniótico.  Relman et al en una cohorte de casos y controles de 40 mujeres, encontraron que un microbioma bajo en Lactobacillus en embarazadas tuvo una asociación más fuerte con el parto prematuro que los microbiomas vaginales dominados por Lactobacillus.  Un estudio similar de Hymen et al también encontró una relación entre la microbiota vaginal y el parto prematuro, asociada con la etnia de las madres. 

Aunque esta es una creencia común, una explicación alternativa es que la inflamación en la decidua no es la responsable de trabajo de parto pretérmino, a pesar que el trabajo de parto fisiológicamente está relacionado con la inflamación. Esto sigue siendo una controversia, otros estudios contradicen la noción de que los microbios que se originan en la vagina son los responsables del trabajo de parto prematuro.

 Un estudio más reciente a gran escala informó perfiles multi ómicos (Ómica es un neologismo d​que se utiliza como sufijo para referirse al estudio de la totalidad o del conjunto de algo) que relacionaban el parto prematuro con niveles más bajos de Lactobacilus crispatus y mayor de  Sneathea amnii (tracto urinario) , ciertas especies de Prevotella.  Estos estudios también asociaron taxones microbianos asociados al parto prematuro con mayores citocinas proinflamatorias en el fluido vaginal.

 Microbios gastrointestinales maternos

Se ha examinado el dinamismo del microbioma intestinal materno durante el embarazo, evaluando cómo cambian las poblaciones bacterianas del primer al tercer trimestre, con conclusiones variadas.  Ley et al, evaluaron las bacterias fecales de 91 mujeres embarazadas durante el embarazo y encontraron que la microbiota intestinal cambió del primer al

 tercer trimestre, con aumento de Proteobacterias y Actinobacterias.  Otro estudio evaluó a 41 mujeres embarazadas con diabetes gestacional y comparó muestras de heces recolectadas durante el segundo trimestre con muestras recolectadas a las 38 semanas de gestación y encontró de manera similar una diferencia en las poblaciones bacterianas durante los trimestres, con un aumento en la diversidad, pero una reducción en Bacteroides y Actinobacterias. Pero controversialmente, un estudio reciente examinó a 1479 mujeres embarazadas y encontró que la microbiota no cambiaba significativamente durante el embarazo, pero que los cambios en la microbiota estaban asociados con la edad, el IMC antes del embarazo y las condiciones gestacionales.  

Relman et al, en un estudio de casos y controles que evaluó a 49 mujeres embarazadas, también encontraron que la composición y diversidad bacteriana intestinal se mantuvo estable durante el embarazo.  Si bien los estudios parecen tener resultados contradictorios, puede haber factores modificables que no se tienen en cuenta en estos estudios que pueden haber tenido un impacto significativo en el microbioma, incluida la nutrición, el ejercicio y la exposición a las mascotas.

 Los estudios clínicos que evalúan las alteraciones del microbioma materno durante el embarazo, basados ​​en el IMC materno, tienen hallazgos más consistentes.  Varios estudios han encontrado que el IMC materno antes del embarazo está asociado con un microbioma alterado, en particular en las obesas y con sobrepeso que en las normales o delgadas durante el embarazo. 

En estos estudios, se encontró una disminución de Bifidobacterium en mujeres obesas y en mujeres que tuvieron un aumento de peso excesivo durante el embarazo.

 Un factor de confusión significativo para la variabilidad en los estudios en humanos es evaluar adecuadamente la ingesta nutricional y la composición de macronutrientes durante el embarazo.  Varios estudios en mujeres y hombres no grávidos han demostrado claramente que la dieta altera el microbioma y que las personas obesas y con sobrepeso también tienen un microbioma único. 

Los estudios en no humanos demuestran mucho mas  que la dieta materna durante el embarazo altera el microbioma de la descendencia.  Gohir et al23 expusieron ratones a una dieta alta en grasas o una dieta regular antes del apareamiento y durante el embarazo.  Descubrieron que los ratones preñados en el grupo de dieta alta en grasas tenían diferencias muy distintas y significativas en las bacterias intestinales, con aumentos en los taxones pertenecientes al filum Firmicutes.  

Otro estudio demostró que el microbioma intestinal materno modula los ácidos grasos de cadena corta ( AGCC) y pueden pasar del intestino al torrente sanguíneo materno a través de la placenta y al feto en desarrollo. Una dieta alta en fibra y la exposición materna a antibióticos pueden alterar la microbiota intestinal y, en consecuencia, los AGCC y alterar el perfil metabólico en la descendencia.  

Hay solo un número limitado de estudios en humanos que evalúan el papel específico de la dieta materna, pero estos generalmente apoyan el papel de la dieta en afectar tanto al microbioma materno como a la descendencia.

 Microbios maternos de la cavidad oral

 Los estudios sobre el microbioma oral materno son limitados.  Existe alguna evidencia de que una mala salud bucal materna se asocia con un mayor riesgo de parto prematuro, preeclampsia y fetos pequeños para la edad gestacional. Se pueden encontrar hasta mil millones de bacterias que representan más de 500 especies microbianas distintas en áreas de placa dental e inflamación y estos pueden jugar un papel en la patogénesis. Fujiwara et al encontraron al comparar 132 mujeres embarazadas sanas con 51 mujeres no embarazadas sanas que el embarazo aumentaba el número total de bacterias vivas en la cavidad oral con especies  variación durante el primer y segundo trimestre. La Candida se encuentra con mayor frecuencia en el microbioma oral en el tercer trimestre del embarazo.

 Se ha demostrado que varios factores afectan el microbioma oral y la salud bucal, incluidos la nutrición, el tabaquismo, el estado inmunológico y la higiene. La posibilidad de que un microbioma oral patógeno o invasivo penetre en la placenta y en los tejidos fetales como causa potencial  del parto prematuro.  

Gomez-Arango et al observaron el microbioma oral, intestinal y placentario en 37 mujeres embarazadas con sobrepeso y obesidad y encontraron que el microbioma placentario tenía similitud tanto del intestino materno como de los microbiomas orales, pero era más similar al microbioma oral.

  Se necesitan más estudios para identificar aún más el papel del microbioma oral materno en los resultados en los hijos.

 Colonización de placenta materna y tejido decidual, Controversia del útero estéril.

 El paradigma centenario de que el feto reside en un medio estéril y que el recién nacido solo alcanza su microbiota después de la exposición al medio ambiente extrauterino ha cambiado con evidencia convincente, teniendo implicaciones para la salud. 

Antes de la evidencia reciente, se pensaba que los microbios detectados en la cavidad uterina eran patógenos. El concepto de que la placenta podría albergar microbios comensales fue ignorado en gran medida.  

Con el advenimiento del proyecto de microbioma humano, el desarrollo de técnicas que identificaron microorganismos sin necesidad de cultivarlos alteró este concepto.

 Un estudio pionero identificó ADN bacteriano en lo que de otro modo se pensaba que era tejido placentario sano. Si en realidad son comensales, ¿podrían estar involucrados en el desarrollo temprano del embrión y el feto y / o influir en la salud posnatal del individuo e incluso en la salud transgeneracional?  a través de mecanismos epigenéticos?.

Estudios adicionales encontraron placentas “no estériles” usando técnicas microscópicas y basadas en secuenciación de ADN. Los microbios encontrados en placentas no estaban asociados con respuestas inflamatorias (sin glóbulos blancos o linfocitos u otras células inmunes).

Los Microbios en las primeras heces (meconio) como evidencia de un microbioma fetal a diferencia de las heces del recién nacido expulsadas varios días después del parto. Este meconio es más representativo del entorno intrauterino que del extrauterino.  El meconio se compone principalmente de células epiteliales intestinales, lanugo, moco, líquido amniótico, bilis y agua.

 Varios estudios realizados en las últimas décadas han demostrado que el meconio de los recién nacidos alberga bacterias.  La mayoría de estos estudios se realizaron utilizando técnicas de secuenciación de ADN (que muestran al menos que el ADN microbiano estaba presente) y en cultivos microbios vivos.

 ¿Es la presencia de microbios en el meconio significativa desde un punto de vista clínico? 

Si los microbios se adquieren en el intestino fetal, podrían desempeñar un papel en el desarrollo del sistema inmunológico de la mucosa intestinal incluso antes de que el bebé salga del útero.  Aunque el recién nacido no tiene un sistema inmunológico completamente desarrollado, varios componentes del sistema inmunológico innato y adaptativo están presentes en el momento del nacimiento.  

Durante el embarazo normal, la madre mantiene la tolerancia inmune al feto.  La disbiosis podría afectar este equilibrio y dar lugar a una respuesta que lleve a la eliminación prematura del feto.  

El origen de los microbios intestinales fetales que comprenden el meconio no está claro, pero el feto ingiere grandes cantidades de líquido amniótico y este puede albergar microbios, y la cantidad y los tipos de microbios presentes se relacionaría con la presencia de mediadores inflamatorios (parto prematuro). Cuando el feto lo ingiere, es probable que llegue a las áreas altamente inmunorreactivas del tracto gastrointestinal, que responde a  componentes bacterianos, como el lipopolisacárido (LPS). 

Aunque el parto prematuro espontáneo se ha atribuido a la inflamación de origen placentario, es posible que el tracto gastrointestinal fetal sea la fuente  del síndrome de respuesta inflamatoria que desencadena el parto prematuro espontáneo. Se necesitan más estudios para probar esta hipótesis.

Si hay un útero no estéril, ¿de dónde provienen los microbios?

 El útero es una estructura relativamente aislada y no es fácilmente accesible para los microbios.  Los estudios sugieren que las bacterias pueden originarse como microbios ascendentes de los tractos vaginales de las madres.  Otros sugieren que se originan en el tracto gastrointestinal de la madre a través de una simple translocación entre las células que recubren el tracto intestinal. También es  posible que sean transportados a la placenta y al feto a través del torrente sanguíneo por tipos de células especializadas.

 Como se mencionó anteriormente, la placenta alberga microbios que se asemejan a los que se encuentran en la cavidad oral de las madres. El hecho de que en ambos estudios los microbios intestinales, incluida la E. coli, también estuvieran en las muestras placentarias, es de interés, y sugiere que el intestino materno también contribuye.  Sigue siendo una especulación si los microbios orales pueden desempeñar un papel en el trabajo de parto prematuro.

 Productos bacterianos maternos que afectan los tejidos fetales

 El microbioma materno también puede alterar los resultados en los hijos al modificar la exposición del feto a sustratos u hormonas derivados de microbios.  Un estudio clínico que evaluó a mujeres embarazadas obesas y con sobrepeso encontró que los niveles de hormonas metabólicas en ayunas diferían entre los grupos y algunos niveles de hormonas se correlacionaron con alteraciones en la abundancia de grupos bacterianos específicos. 

Los niveles de adipocina estaban fuertemente correlacionados  con Ruminococcaceae (clostridiums)y Lachnospiraceae (anaerobia), mientras que los niveles de insulina se correlacionaron positivamente con el género Collinsella.  Esto sugiere la posibilidad de una exposición hormonal alterada del feto en el útero.  

Un estudio en ratas reciente de Vuong et al encontró que el microbioma materno estaba involucrado en el desarrollo temprano del cerebro embrionario, donde el agotamiento del microbioma materno alteró más de 300 genes en el cerebro embrionario, lo que resultó en una disminución del volumen axonal y respuestas neuroconductuales interrumpidas persistentes en la descendencia adulta.  

Demostraron que el microbioma materno altera la biodisponibilidad de los metabolitos en el cerebro fetal.  

 Otras fuentes de microbios de transmisión materna en el recién nacido

 Los microbios adquiridos a través del parto vaginal, la leche materna y la piel dan lugar a un ecosistema muy diverso en los recién nacidos poco después del nacimiento.  Por lo tanto, la transmisión vertical de microbios desde la madre ocurre, incluso cuando se invoca la posibilidad de un útero estéril. Estos microbios contienen la maquinaria metabólica para producir una miríada de metabolitos bioactivos que son cruciales para el desarrollo del huésped y también tienen potencial para

 alterar el desarrollo en la vida del individuo y tal vez incluso transgeneracional por medios epigenéticos.

 Probióticos maternos como potencial modulador del microbioma materno

 Si bien los estudios son limitados, algunos investigadores han evaluado el uso de probióticos durante el embarazo como una forma de "mejorar" la microbiota materna, con el potencial de beneficiar de manera preferencial a la madre y los hijos.  Rutten et al evaluaron a 341 madres que informaron haber tomado varios probióticos durante el embarazo y en comparación con 2150 madres que informaron que no habían consumido probióticos durante el embarazo.  Descubrieron que durante el primer año de vida, no hubo diferencia en las infecciones del tracto respiratorio, las infecciones gastrointestinales o el eccema constitucional.  Dotterud et al realizaron un ensayo controlado aleatorio en el que mujeres embarazadas y lactantes recibieron leche probiótica o placebo y evaluaron a la descendencia hasta los 2 años para detectar el desarrollo de dermatitis atópica.

 Encontraron que la suplementación con leche probiótica al final del embarazo y durante la lactancia redujo la  riesgo de desarrollo de dermatitis atópica en los niños.  Varios estudios en roedores han demostrado beneficios con el uso de probióticos, incluida la protección contra el desarrollo de hipertensión y disfunción cardiovascular, reducción de la inflamación de las vías respiratorias inducida por contaminantes del aire, promoción del desarrollo intestinal y cerebral y efectos ansiolíticos.

 Conclusiones

 El microbioma materno es único, con cambios en cada nicho microbiano que ocurren en el estado de gestación.  Los estudios realizados hasta la fecha demuestran alguna evidencia de que el microbioma materno juega un papel importante en la salud materna e infantil.  La investigación de debe centrar en los mecanismos de cómo el microbioma materno ejerce su impacto sobre el feto y los hijos, puede conducir a terapias destinadas a modular el microbioma en beneficio de estos.  

Las intervenciones futuras pueden incluir el uso de probióticos, modificación de la dieta y suplementos de nutrientes para beneficio tanto de la madre como de la descendencia.